Seboreik Dermatit, Sedef ve Fungal Aknede 5 Tuzak: Cildinizi Bilmeden Nasıl Tetikliyorsunuz?

Ecz. Berfin Işık tarafından hazırlanmıştır. Farmasötik ve kozmetik formülasyon alanında uzmanlaşmış eczacı olarak inflamatuar cilt hastalıkları ve aktif bileşen güvenliği konusunda güncel bilimsel literatürü takip etmektedir. Bu içerik bilgilendirme amaçlıdır, tıbbi tavsiye yerine geçmez.

Seboreik dermatit, sedef ve fungal akne; kızarıklık, pullanma ve inatçı bir kaşıntı döngüsüyle kendini gösteren, yönetilmesi sabır isteyen üç farklı tablodur. Ortak noktaları şudur: cilt bariyeri zaten zayıflamıştır ve cildi iyi niyetle sakinleştirmek ya da kusurları gizlemek için attığımız adımlar çoğu zaman yangını daha da körükler. Bu rehberde, bu üç grupta da en sık düşülen 5 büyük tuzağı ve her birinden bilimsel temelli çıkış yolunu eczacı perspektifinden ele alıyoruz.

Önce Ortak Zemini Anlayalım: Aynı Tuzaklar, Farklı Mekanizmalar

Bu üç durum aynı hastalık değildir; ama benzer hatalardan zarar görürler. Aradaki farkı bilmek, doğru bakımın anahtarıdır:

• Seboreik dermatit ve fungal akne (Malassezia folliküliti) doğrudan Malassezia adı verilen lipofilik (yağsever) bir maya mantarıyla ilişkilidir. Bu maya kendi yağını üretemez; beslenmek için cildin yüzeyindeki yağları kullanır ve lipaz enzimleriyle bu yağları parçalayarak serbest yağ asitleri açığa çıkarır. Açığa çıkan bu yağ asitleri de tahrişi ve inflamasyonu tetikler. Yani cilde dışarıdan eklenen belirli yağlar, mantar için adeta hazır bir sofradır.
• Sedef (psoriazis) ise bir maya enfeksiyonu değil; genetik yatkınlık zemininde bağışıklık sisteminin (özellikle T hücreleri ve IL-23/IL-17 ile TNF-α sitokin ekseni) aşırı ve hatalı çalışmasıyla ortaya çıkan, hücre döngüsünün hızlandığı kronik, bağışıklık aracılı inflamatuar bir hastalıktır. Tek bir nedeni yoktur: genetik yatkınlığı olan kişilerde birçok tetikleyici hastalığı başlatabilir veya alevlendirebilir — enfeksiyonlar (özellikle streptokok boğaz enfeksiyonu; guttat sedef), psikolojik stres, sigara, alkol, obezite ve metabolik faktörler, bazı ilaçlar (beta-blokerler, lityum, antimalaryaller), soğuk-kuru hava ve cilde uygulanan mekanik travma bunların başlıcalarıdır. Bu son tetikleyici Koebner fenomeni olarak bilinir: sağlam deriye uygulanan çizik, agresif peeling veya sürtünme, o bölgede yeni bir sedef plağı başlatabilir. Sedef ayrıca yalnızca bir cilt sorunu değil; sedef artriti ve kardiyometabolik hastalıklarla ilişkili sistemik bir tablodur. Dolayısıyla kozmetik ürünler sedefe "sebep olmaz"; ancak aşağıdaki tuzaklar mekanik travma ve irritasyon yoluyla mevcut sedefi alevlendirebilir.

Kısacası: seboreik dermatit ve fungal aknede en büyük düşman yanlış yağlar ve mantar dostu ortamlar; sedefte ise (çok nedenli bir hastalık olmakla birlikte, cilt bakımı pratiğinde kontrol edebileceğimiz tetikleyici) mekanik travma ve irritasyondır. Her tuzakta bu ayrımı göz önünde bulunduracağız. Üçünün ortak paydası ise tek bir cümlede özetlenebilir: zayıf bariyeri daha fazla hırpalamak, her zaman geri teper.

5 Tuzak ve Mekanizmaları — Özet Tablo

Tuzak	Neden Tetikler?
Yağ bazlı ten makyajı	İçindeki yağ asidi esterleri Malassezia'yı besler (seb. dermatit/fungal akne); yoğun temizleme ise bariyeri yıpratır ve sedefte mikro-travma yaratır.
Agresif kabin bakımları	Buhar, mekanik peeling ve mikrodermabrazyon zaten zayıf bariyeri savunmasız bırakır; sedefte Koebner fenomeniyle yeni plak tetikler.
Spa ürünleri ve esansiyel yağlar	Esansiyel yağlar ve parfümler güçlü irritan/alerjenlerdir; sabit bitkisel yağlar Malassezia'yı besler; yüksek ısı atağı kışkırtır.
Ağır merhem ve pomatlar	Oklüzif tabaka, mantar için sıcak-nemli-yağlı üreme ortamı yaratır (seb. dermatit/fungal akne); ağır bitkisel formüller irritasyonu artırır.
"Doğal" etiketli ürünler	Bitkisel sabit yağlar Malassezia'nın favori besinidir; yüksek pH'lı doğal sabunlar asit mantosunu yıkar; esansiyel yağlar yangılı cildi anında kızartır.

Tuzak 1 — Ten Makyajı: Kusurları Gizlerken Mantarı Beslemek

Pullanmayı ve kızarıklığı yoğun kapatıcılar veya mat fondötenlerle gizlemek çok yaygın bir reflekstir. Ancak ten makyajı ürünlerinin birçok formülü tabloyu bir patlama noktasına getirebilir.

Tuzak: Yağ bazlı fondötenler, formülündeki belirli yağ asitleri (özellikle oleik ve palmitik asit gibi) ve esterler nedeniyle Malassezia için ideal bir besin kaynağıdır. Ayrıca pullanan bölgelere mat, pudralı ürünler sürmek bariyeri daha da kurutarak görüntüyü kötüleştirir. Sedefli ciltte ise asıl risk, makyajı çıkarırken uygulanan sert ovalama ve fırçalamanın yarattığı mikro-travmadır.

Doğru yaklaşım: Gözenek tıkamayan (non-komedojenik), yağsız (oil-free) ve mümkünse Malassezia-safe, hafif yapılı renkli nemlendiriciler (BB/CC krem) tercih edin. Makyajı çıkarırken cildi hırpalamayan misel sular veya durulanan hafif jeller kullanın; yoğun temizleme yağlarından uzak durun. Bariyer onarımının temelini öğrenmek için cilt bariyeri rehberimize göz atabilirsiniz.

Tuzak 2 — "Derin Temizlik" Adı Altında Bariyeri Yıkmak

Kliniklerde veya güzellik merkezlerinde yapılan profesyonel bakımlar harika hissettirebilir. Ancak bu üç grup için "her bakım iyi bakım" değildir.

Tuzak: Yoğun buhar banyoları, agresif mekanik peelingler (scrub), mikrodermabrazyon veya yüksek konsantrasyonlu asit peelingleri, zaten zayıflamış bariyeri tamamen savunmasız bırakır. Cilt bu agresif işlemlere daha fazla yağ üreterek ve inflamasyonu artırarak yanıt verir. Sedefte ise bu tablo daha da kritiktir: mekanik travma, Koebner fenomeni üzerinden işlem yapılan bölgede yeni plak oluşumunu tetikleyebilir.

Doğru yaklaşım: İşlemden önce uzmana mutlaka durumunuzu belirtin. Buhar süresi minimumda tutulmalı, mekanik peeling yerine çok nazik enzim peelingler tercih edilmeli ve bakımın odağı "soymak" değil "yatıştırmak ve bariyer onarmak" olmalıdır. Hangi işlemin ne zaman uygun olduğunu girişimsel işlemler rehberimizde ayrıntılı ele aldık.

Tuzak 3 — Spa ve Esansiyel Yağlar: Rahatlatırken İrrite Etmek

Aromaterapi masajları, saunalar ve spa ürünlerinin mis kokusu ruhumuzu dinlendirse de cilt için bir kaos yaratabilir.

Tuzak: Spa ürünlerinin neredeyse tamamı yoğun esansiyel yağlar ve sentetik parfümler içerir. Okaliptüs, lavanta, nane gibi esansiyel yağlar ile zeytin, badem gibi sabit yağlar; yüze, saç çizgisine ve göğüs arasına temas ettiğinde bariyeri irrite eder. Bilimsel literatür, nane (peppermint) yağı gibi esansiyel yağların önemli oranda alerjenik kontakt dermatit yaptığını ve birçok esansiyel yağın tanınmış temas alerjenleri içerdiğini göstermektedir. Sabit yağlar ayrıca Malassezia üremesini hızlandırır; saunanın yüksek ısı ve nemi ise her üç tabloda da atağı kışkırtır.

Doğru yaklaşım: Spa, sauna ve hamam gibi yüksek ısılı ortamlarda uzun süre kalmayın. Yüz masajında merkezin ürünleri yerine yanınızda götürdüğünüz, güvendiğiniz parfümsüz bir nemlendiricinin kullanılmasını talep edin.

Tuzak 4 — Ağır Merhemler: Cildi Nemlendirmek İsterken Boğmak

Cilt pullanıp kuruduğunda ilk refleks en yoğun, en yağlı kremleri veya eczane merhemlerini sürmektir. "Ne kadar yoğunsa o kadar iyi nemlendirir" mantığı burada çöker.

Tuzak: Ağır merhemler, yoğun mineral yağlar veya saf bitkisel yağlar (hindistan cevizi, kantaron yağı vb.) cilt üzerinde oklüzif (tıkayıcı) bir tabaka oluşturur. Bu tabaka seboreik dermatit ve fungal aknede Malassezia için sıcak, nemli ve yağlı bir üreme ortamı yaratır; sonuç ertesi gün daha kırmızı ve daha çok pullanan bir cilttir. Önemli bir ayrım: Sedefte oklüzyon tek başına her zaman zararlı değildir; sorun, bu ürünlerdeki parfüm, esansiyel yağ ve irritan bileşenlerdir. Yani sedefte de "ağır + kokulu + bitkisel yağ yüklü" formüllerden kaçınmak gerekir.

Doğru yaklaşım: Mantarı beslemeyen, cildin su tutma kapasitesini artıran moleküllere odaklanın. Su bazlı; Hyalüronik Asit, Niasinamid, Çinko PCA, Panthenol, Gliserin ve yatıştırıcı peptitler içeren hafif emülsiyon veya jel-krem formülleri tercih edin.

Tuzak 5 — "Doğal" Etiketi Yanılgısı

Tuzak: Doğal içerikli kremlerin, sabunların ve yağların büyük kısmı zeytinyağı, hindistan cevizi yağı veya tatlı badem yağı gibi sabit bitkisel yağlar üzerine kuruludur. Bu yağlar, karbon zinciri uzunlukları nedeniyle (özellikle orta-uzun zincirli yağ asitleri) Malassezia mantarının en sevdiği besinlerdir. Siz cildinizi "doğal" beslediğinizi düşünürken aslında mantarı beslemiş olursunuz. Doğal sabunların yüksek pH yapısı da cildin asit mantosunu yıkarak bariyeri savunmasız bırakır. Doğal kozmetikte sık kullanılan limon kabuğu, portakal, nane veya okaliptüs gibi esansiyel yağlar ise yüksek oranda irritan ve alerjen barındırır; yangılı seboreik ya da sedefli cildi saniyeler içinde kızartabilir.

Doğru yaklaşım: Kozmetikte aslolan "doğal" olması değil, biyouyumlu, formüle edilmiş ve mantar dostu (Malassezia-safe) olmasıdır. Mantarın metabolize edemediği, karbon zincir yapısı güvenli nemlendirici ajanlar ve su bağlayıcı bileşenler tercih edin. Ürün seçerken pazarlama etiketine değil, doğrudan uzman onaylı INCI listesine bakın. Bu konuda kozmetik içerik güvenliği yazımız yol gösterici olacaktır.

Eczacı Gözüyle: "Kortizon Kısır Döngüsü" Tuzağı

Atak dönemlerinde hekim kontrolünde, uygun hastaya kısa süreli verilen kortizonlu kremler gerçekten hayat kurtarır. Sorun, bu kremlerin hızlı sonuç verdiği için bir kez evde bulunduğunda her kızarıklıkta hekime danışmadan "merhem niyetine" aylarca kullanılmasıdır. Bilimsel derlemeler, özellikle yüz ve genital bölgede uzun süreli ve uygunsuz topikal steroid kullanımının ardından bırakıldığında topikal steroid yoksunluğu (kızarıklık, yanma, batma) tablosunun ortaya çıkabildiğini göstermektedir. Bu döngü cildi inceltir, steroid kaynaklı rozasea benzeri tablolara yol açabilir ve ilaç bırakıldığında durumu daha şiddetli geri getirebilir. Cildinizi ilaçlarla değil, doğru kozmetik içeriklerle stabilize etmeyi öğrenmek uzun vadeli tek çözümdür.

Doğru Rutin: Malassezia-Safe ve Bariyer Dostu Yaklaşım

Üç grup için de iskelet aynıdır: nazik temizlik → yatıştırıcı/sebum dengeleyici aktifler → hafif nem → koruma. Temizlikte sülfatsız, pH dengeli jel temizleyiciler; bakımda Niasinamid, Çinko PCA ve Salisilik Asit türevleri gibi mantar dostu aktifler; nemde su bazlı hafif formüller tercih edilir. Aşağıdaki ürünler bu mantıkla, yağsız/jel-serum dokularıyla seçilmiştir. Cildinizin atak ve sakinlik dönemine göre rutini kişiselleştirmek için cilt bakımı danışmanlığı rehberimiz de yardımcı olabilir.

Görülmeyeni Görmek: Luishe Tokyo Lotus Serisinin Bu Gruplara Açtığı Kapı

Kozmetik dünyasının büyük kısmı "hassas cilt" derken aslında tek bir profili kasteder: kuru, reaktif ama mantarla derdi olmayan cilt. Bu yüzden raflardaki "yatıştırıcı" ürünlerin çoğu seramid, bitkisel yağ ve esansiyel yağ yüklüdür — yani seboreik dermatit, fungal akne ve sedefli ciltler için tam da kaçınılması gereken bileşenlerle doludur. İşte Luishe Tokyo'nun Lotus serisi, yıllarca göz ardı edilen bu "görülmeyen" grubu merkeze alarak doğmuştur: baştan sona Malassezia-safe formüle edilmiş, mantar hassasiyeti olan ciltlerin ihtiyacını gerçekten karşılayan bütünsel bir seridir.

Serinin çıkış noktası kritik bir gözlemdir: seboreik eğilimli ciltler, bariyer onarımının klasik kahramanları olan seramidler ve mumsu yağlarla "anlaşamaz" — çünkü bu lipidler aynı zamanda Malassezia'nın yakıtıdır. Lotus serisi bu açmazı, mantarın metabolize edemediği su bazlı aktiflerle çözer: Niasinamid, Beta-Glukan, Madecassoside, Azelaik asit ve PHA. Böylece "bariyeri güçlendireyim derken mantarı besleme" tuzağı kökünden ortadan kalkar.

Tüm seri; esansiyel yağ, parfüm, paraben, sülfat, ftalat ve mineral yağ içermez. Ürünün rengi, kokusu ve dokusu yalnızca aktiflerinden ve bitki özlerinden gelir. Yani yukarıda saydığımız beş tuzağın büyük kısmı, tek bir ürün ailesinde baştan devre dışı bırakılmıştır.

Bu Grupların Sorunu	Klasik Ürün Tuzağı	Lotus Serisi Çözümü
Bariyer zayıf ama ciltte mantar var	Seramid/yağ yüklü "onarıcı" kremler mantarı besler	Niasinamid + Beta-Glukan + Madecassoside ile yağsız bariyer onarımı (Serum Beta)
Eksfoliasyon gerekiyor ama cilt çok hassas	Sert AHA veya scrub atağı tetikler	%3 PHA + %1 salisilik asitle bariyeri kurutmayan nazik eksfoliasyon (Perfection Toner)
Kızarıklık, rozasea, leke görünümü	Parfüm/esansiyel yağlı "doğal" serumlar irrite eder	%5 Azelaik + çay ağacı + niasinamid ile tetikleyicisiz yatıştırma (Amazing Azelaic)
Fungal akne tekrar tekrar nüksediyor	Yağ esterli nemlendiriciler folikülde mayayı besler	Su bazlı, Malassezia-safe formüllerle güvenli nem ve sebum dengesi (Serum Balancio)

Lotus serisinin bu üç gruba sağladığı başlıca avantajlar:

• Tek ailede tutarlılık: Temizleyiciden seruma, tonikten kreme kadar tüm adımlar aynı Malassezia-safe standartla üretildiğinden "bir ürün iyi geldi, diğeri atak yaptı" karmaşası ortadan kalkar.
• Atak ve sakinlik dönemine uyum: Nazik PHA toniğinden yoğun yatıştırıcı Beta serumuna kadar, cildin o anki fazına göre esnetilebilen bir yelpaze sunar.
• Foto-hassasiyet yaratmadan aktif bakım: Azelaik asit ve PHA, klasik AHA'ların aksine güneş hassasiyeti oluşturmadığından dört mevsim güvenle kullanılabilir.
• Şeffaf ve sade içerik: Renk, koku ve doku yapay katkıdan değil aktiflerden geldiği için INCI okuma yükünü ve sürpriz tetikleyici riskini azaltır.

Serinin felsefesini ve formülasyon detaylarını daha yakından tanımak için Lotus serisi yazımıza göz atabilirsiniz.

Önerilen Ürünler

Tuzaklardan Çıkış Bileti: Cilt Danışmanlığının Rolü

Artık seboreik dermatit, sedef ve fungal akne; sıradan bir cilt tipine göre çok daha fazla değişken ve "asla yapılmaması gerekenler" listesi barındırdığını biliyoruz. Sosyal medyada "herkese çok iyi gelen" popüler bir serum, sizin cildinizde bir sonraki atağın mimarı olabilir. Bu yüzden profesyonel bir yol haritasıyla ilerlemek hayati önem taşır:

• INCI okuma yükünden kurtulursunuz: Hangi içeriğin Malassezia'yı besleyen bir yağ asidi esteri olduğunu çözmek uzmanlık işidir; bu filtreleme sizin yerinize yapılır.
• Atak ve sakinlik dönemleri doğru yönetilir: Cildin alevli dönemdeki ihtiyacı ile sakin dönemdeki ihtiyacı taban tabana zıttır; rutin faza göre esnetilir.
• Zaman ve bütçe kaybetmezsiniz: Körlemesine denenip çöpe giden ürünlerin yarattığı yıpranmanın önüne geçilir; doğru aktifler doğru konsantrasyonda eklenir.
• Klinik tedavi ile ev rutini arasında köprü kurulur: Dermatoloğun verdiği medikal şampuan/tedavi görevini tamamladıktan sonra iyilik halini koruyacak ev rutini şarttır.

Sıkça Sorulan Sorular

Seboreik dermatit, sedef ve fungal akne aynı şey mi?

Hayır. Seboreik dermatit ve fungal akne (Malassezia folliküliti) lipofilik Malassezia mayasıyla ilişkilidir; sedef ise genetik yatkınlık zemininde gelişen, bağışıklık aracılı (IL-23/IL-17 eksenli) ve hücre döngüsü hızlanmış kronik bir hastalıktır. Ancak üçünde de cilt bariyeri kırılgandır ve aynı yanlış alışkanlıklardan (agresif işlemler, esansiyel yağlar, ağır kokulu ürünler) zarar görürler. Bu yüzden "yapılmaması gerekenler" listesi büyük ölçüde ortaktır.

Fungal akne ile sıradan (bakteriyel) akne nasıl ayırt edilir?

Fungal akne genellikle birbirine benzer, küçük (2-4 mm), kaşıntılı papül ve püstüller halinde; sırt, göğüs, boyun ve alında görülür ve komedon (siyah/beyaz nokta) içermez. Bakteriyel akneden klinik olarak ayırması zordur ve farklı yönetilir; kesin tanı için mikroskopik inceleme önemlidir. Aknesi geçmeyen ve antibiyotik/standart tedaviye yanıt vermeyen kişilerde fungal akne akla gelmelidir. Konuyu fungal akne yazımızda ve Malassezia rehberimizde ayrıntılı işledik.

Malassezia'yı besleyen yağları üründe nasıl tanırım?

Genel kural: çoğu sabit bitkisel yağ (zeytin, hindistan cevizi, badem yağı vb.) ve birçok yağ asidi/ester (örneğin oleik asit içerenler) Malassezia için besindir. INCI listesinde "oil", "butter", "glyceryl ...ate", "...oleate" gibi ifadeler dikkat gerektirir. Buna karşılık Niasinamid, Çinko PCA, Hyalüronik Asit, Gliserin ve Panthenol gibi su bağlayıcı bileşenler mantar dostudur. Emin olamadığınızda uzman onayı en güvenli yoldur.

Sedefte de yağlardan kaçınmam gerekir mi?

Sedef; genetik, bağışıklık ve çevresel faktörlerin birlikte rol oynadığı çok nedenli bir hastalıktır. Cilt bakımı açısından kontrol edebileceğiniz başlıca tetikleyici Malassezia değil; mekanik travma (Koebner fenomeni) ve irritasyondur. Yani sorun "yağ" değil; ağır, parfümlü ve esansiyel yağ yüklü formüllerin yarattığı tahriş ile agresif işlemlerdir. Sedefli ciltte nazik, parfümsüz ve bariyer dostu nemlendirme önemlidir; agresif peeling ve ovalamadan kaçınmak gerekir.

Kortizonlu kremi neden kendi başıma kullanmamalıyım?

Topikal steroidler atak döneminde hekim kontrolünde kısa süreli kullanıldığında çok etkilidir. Ancak hekime danışmadan uzun süreli ve kontrolsüz kullanım, bırakıldığında yanma, kızarıklık ve batmayla seyreden topikal steroid yoksunluğu tablosuna yol açabilir. Bu nedenle steroidler her zaman bir hekimin önerdiği süre ve şekilde kullanılmalıdır.

Sonuç

Seboreik dermatit, sedef ve fungal akne bir ceza değil; cildinizi daha iyi tanımanız ve onunla doğru dille konuşmanız için birer rehberdir. Mantarı besleyen yağlardan ve cildi yaralayan agresif işlemlerden kaçınmak, parfümsüz ve Malassezia-safe ürünlere yönelmek ve steroidleri yalnızca hekim önerisiyle kullanmak; bu üç tablonun da ortak çıkış yoludur. Doğru bir yol haritasıyla ilerlemek, sizi aynayla barıştıracak en kısa yoldur. Cildinize uygun rutini birlikte planlamak için Medicblu uzmanlarından destek alabilirsiniz.

---

Kaynakça

1. White TC, Findley K, Dawson TL, ve ark. Fungi on the skin: dermatophytes and Malassezia. Cold Spring Harb Perspect Med. 2014;4(8):a019802. PMID: 25085959 · DOI: 10.1101/cshperspect.a019802
2. Mayser P, Schulz S. Precipitation of free fatty acids generated by Malassezia – a possible explanation for the positive effects of lithium succinate in seborrhoeic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016;30(8):1384-1389. PMID: 27072777 · DOI: 10.1111/jdv.13620
3. Henning MA, Jemec GB, Saunte DM. Malassezia folliculitis. Ugeskr Laeger. 2020;182(47). PMID: 33215579
4. Malgotra V, Singh H. Malassezia (Pityrosporum) Folliculitis Masquerading As Recalcitrant Acne. Cureus. 2021;13(2):e13534. PMID: 33786241 · DOI: 10.7759/cureus.13534
5. Kluger N, Estève E, Fouéré S, ve ark. Tattooing and psoriasis: a case series and review of the literature. Int J Dermatol. 2017;56(8):822-827. PMID: 28497495 · DOI: 10.1111/ijd.13646
6. Hajar T, Leshem YA, Hanifin JM, ve ark. A systematic review of topical corticosteroid withdrawal ("steroid addiction") in patients with atopic dermatitis and other dermatoses. J Am Acad Dermatol. 2015;72(3):541-549. PMID: 25592622 · DOI: 10.1016/j.jaad.2014.11.024
7. Dornic N, Ficheux AS, Roudot AC. Qualitative and quantitative composition of essential oils: A literature-based database on contact allergens used for safety assessment. Regul Toxicol Pharmacol. 2016;80:226-232. PMID: 27375057 · DOI: 10.1016/j.yrtph.2016.06.016
8. Herro E, Jacob SE. Mentha piperita (peppermint). Dermatitis. 2010;21(6):327-329. PMID: 21144345
9. Kamiya K, Kishimoto M, Sugai J, Komine M, Ohtsuki M. Risk Factors for the Development of Psoriasis. Int J Mol Sci. 2019;20(18):4347. PMID: 31491865 · DOI: 10.3390/ijms20184347